Choroba Sanfilippo (mukopolisacharydoza typu III)
Choroba Sanfilippo należy do grupy schorzeń określanych jako mukopolisacharydozy. Znana jest również pod nazwą mukopolisacharydozy typu III lub MPS III [1]. Mukopolisacharydozy (MPS) są dziedzicznymi chorobami przemiany materii wywoływanymi przez mutacje genetyczne, które prowadzą do zaburzeń czynności enzymów uczestniczących w procesie rozkładu glikozaminoglikanów (GAG) w lizosomach [1,2]. Zachwianie procesu rozkładu glikozaminoglikanów powoduje ich stopniowe odkładanie się w komórkach organizmu pacjentów. Prowadzi to do upośledzenia czynności tkanek i organów, w tym serca, układu oddechowego, kości, stawów oraz ośrodkowego układu nerwowego. W chorobie Sanfilippo objawy kliniczne pojawiają się w wyniku odkładania w lizosomach siarczanu heparanu (jednego z GAG). Schorzeniu towarzyszą poważne trudności w uczeniu się oraz zaburzenia zachowania, a także objawy somatyczne. U większości pacjentów postępujący charakter choroby prowadzi do śmierci w drugiej (a rzadko trzeciej) dekadzie życia. Do niedawna próby leczenia pacjentów chorych na mukopolisacharydozy były nieskuteczne, a terapia ograniczała się do łagodzenia objawów lub leczenia objawowego. Soyfem – wyciąg izoflawonów sojowych o wysokiej zawartości genistyny – w leczeniu choroby Sanfilippo
Niedawne badania wykazały, że genisteina (4′, 5, 7-trihydroksyizoflawon lub 5, 7-dihydroksy-3- (4-hydroksyfenyl)-4H-1-benzopyran-4-on) jest inhibitorem syntezy GAG w fibroblastach pacjentów cierpiących na mukopolisacharydozy, w tym MPS III [4]. Zaobserwowano ponadto zmniejszone odkładanie się GAG w lizosomach w następstwie inkubacji komórek z genisteiną w stężeniach od 10 do 30 M [4]. Wyniki te stanowiły podstawę do badań nad genisteiną w modelu mysim choroby Sanfilippo [5] oraz pilotażowych badaniach klinicznych [6]. W badaniach eksperymentalnych na myszach udokumentowano skuteczność genisteiny w hamowaniu procesu spichrzania GAG w różnych tkankach organizmu [5]. Z kolei w klinicznych badaniach pilotażowych wykazano, iż podawanie pacjentom z chorobą Sanfilippo wyciągu izoflawonowego o wysokiej zawartości genisteiny, przy dawce genisteiny odpowiadającej 5 mg/kg/dobę, wywołało statystycznie istotną poprawę wszystkich badanych parametrów, w tym sprawności poznawczych[6]. Badania przeprowadzone na zwierzętach sugerują, że dawka 10 mg/kg/dobę może wykazywać jeszcze wyższą skuteczność od dawki stosowanej w pilotażowym badaniu klinicznym.
Leczenie polegające na wykorzystywaniu genisteiny do redukcji substratów, znane jako izoflawonowa terapia celowana oparta na ingerencji w ekspresję genów („gene expression-targeted isoflavone therapy (GET IT)”) ze względu na hamowanie przez genisteinę procesu fosforylacji receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) [7] wydaje się obiecującą opcją terapeutyczną [8], jednak niezbędne są dalsze badania kliniczne w celu określenia optymalnej wielkości dawki oraz przeprowadzenia oceny skuteczności tego typu leczenia. Aktualnie trwa badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. Żaden inny typ leczenia przyczynowego MPS III nie jest aktualnie dostępny.
We wspomnianym powyżej pilotażowym badaniu klinicznym wykorzystano wyciąg standaryzowany zawierający izoflawony sojowe (SE-2000, nazwa produktu: Soyfem, producent: Biofarm, Poznań, Polska), o dokładnie oznaczonej zawartości izoflawonów [6]. Dalsze badania wykazały, że produkt spełnia wszelkie niezbędne wymogi jakościowe. Jako jedyny wykorzystywany był w badaniach klinicznych oraz jako jeden z bardzo niewielu (wśród kilku badanych) produktów dostępnych w handlu był badany in vitro pod kątem przydatności w leczeniu choroby Sanfilippo, przechodząc pozytywnie wszystkie testy [9].
Neufeld EF, Muenzer J. 2001. The mucopolysaccharidoses. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds). McGraw-Hill Co: New York; 3421-3452.
Beck M. 2007. Mucopolysaccharidoses: clinical features and management. In: Genetic Metabolic Disorders: Management, Costs and Sociomedical Aspects, vom Dahl S, Wendel U, Strohmeyer G (eds). Deutscher Arzte-Verlag: Cologne; 13-18.
Beck M. 2007. New therapeutic options for lysosomal storage disorders: enzyme replacement, small molecules and gene therapy. Hum Genet 121: 1-22.
Piotrowska E, Jakóbkiewicz-Banecka J, Barańska S, Tylki-Szymańska A, Czartoryska B, Węgrzyn A, Węgrzyn G. 2006. Genistein-mediated inhibition of glycosaminoglycan synthesis as a basis for gene expression-targeted isoflavone therapy for mucopolysaccharidoses. Eur J Hum Genet 14: 846-852.
Malinowska M, Wilkinson FL, Bennett W, Langford-Smith KJ, O’Leary HA, Jakóbkiewicz-Banecka J, Wynn R, Wraith JE, Węgrzyn G, Bigger BW. 2009. Genistein reduces lysosomal storage in peripheral tissues of Mucopolysaccharide IIIB mice. Mol Genet Metabol, in press.
Piotrowska E, Jakóbkiewicz-Banecka J, Tylki-Szymańska A, Liberek A, Maryniak A, Malinowska M, Czartoryska B, Puk E, Kloska A, Liberek T, Barańska S, Węgrzyn A, Węgrzyn G. 2008. Genistin-rich isoflavone extract in substrate reduction therapy for Sanfilippo syndrome: an open-label, pilot study in 10 pediatric patients. Curr Ther Res Clin Exp 69: 166-179.
Jakóbkiewicz-Banecka J, Piotrowska E, Narajczyk, M, Barańska S, Węgrzyn G. 2009. Genistein-mediated inhibition of glycosaminoglycan synthesis, which corrects storage in cells of patients suffering from mucopolysaccharidoses, acts by influencing an epidermal growth factor-dependent pathway. J Biomed Sci 16: 26.
Jakóbkiewicz-Banecka J, Wegrzyn A, Wegrzyn G. 2007. Substrate deprivation therapy: A new hope for patients suffering from neuronopathic forms of inherited lysosomal storage diseases. J Appl Genet 48: 383–388.
Piotrowska E, Jakóbkiewicz-Banecka J, Węgrzyn G. 2009. Different amounts of isoflavones in various commercially available soy extracts in the light of gene expression-targeted isoflavone therapy. Phytother Res, in press.