Podsumowanie międzynarodowej konferencji poświęconej badaniom w kierunku leczenia mukopolisacharydoz

        W dniach 8-10 grudnia 2011 r. w Genewie odbyła się międzynarodowa konferencja poświęcona badaniom dotyczącym leczenia mukopolisacharydoz. Naukowcy i lekarze z różnych krajów (Australii, Austrii, Danii, Francji, Hiszpanii, Kanady, Polski, Szwecji,  Szwajcarii, USA, Wielkiej Brytanii i Włoszech) prezentowali wyniki najnowszych prac naukowych oraz klinicznych nad mukopolisacharydozami. W konferencji uczestniczyli także przedstawiciele organizacji pacjentów w całego świata (od Argentyny przez Francję, Polskę, Szwajcarię do Rosji). Konferencja ta stanowiła zatem nie tylko forum do zaprezentowania prac naukowych, lecz także dawała możliwości dyskusji pomiędzy ludźmi nauki i lekarzami a pacjentami i ich rodzinami. Poniżej przedstawione będzie podsumowanie najważniejszych informacji jakie zostały zaprezentowane na tej konferencji.

        Prof. John Hopwood (Australia) przedstawił wyniki badań jasno wskazujących na to, że tylko wczesne rozpoczęcie leczenia mukopolisacharydozy, niezależnie jakiego typu i niezależnie jaką metodą, może dawać nadzieję na pełną jego skuteczność. Wyniki eksperymentów na zwierzętach wskazały, że enzymatyczna terapia zastępcza jest najbardziej skuteczna gdy zostanie rozpoczęta jeszcze przed pojawieniem się pierwszych objawów choroby. Natomiast rozpoczęcie terapii w zaawansowanym stadium choroby nie tylko nie pozwala na cofnięcie się nieodwracalnych zmian chorobowych, ale nawet podany do organizmu enzym nie dociera efektywnie do lizosomów, czyli organelli komórkowych, w których powinien działać. W takich warunkach poprawa nawet tych objawów, które powinny być potencjalnie odwracalne staje się bardzo trudna. Wniosek z tych badań płynie taki, że jeśli jest dostępne leczenie, to należy je rozpoczynać natychmiast po potwierdzonej diagnozie. Natomiast w przypadku braku zarejestrowanej metody leczniczej, ważne jest aby jak najdłużej utrzymywać pacjenta w jak najlepszej formie, tak aby wtedy, gdy będzie dostępne leczenie mogło ono przynosić efekty.
        Dr Brian Bigger (Wielka Brytania) omówił wyniki dwóch typów potencjalnych terapii w leczeniu choroby Sanfilippo. Doświadczenia przeprowadzone na modelu mysim, wykonane we współpracy pomiędzy Uniwersytetem w Manchesterze a Uniwersytetem Gdańskim, wykazały, że kilkumiesięczne podawanie syntetycznej genisteiny w dawce 160 mg/kg/dzień zwierzętom chorym na MPS IIIB spowodowało zmniejszenie spichrzania glikozoaminoglikanów i gangliozydów w mózgu i zmniejszenie poziomu reakcji zapalnych w mózgu. Co jest szczególnie ważne, po dziewięciomiesięcznym leczeniu, zachowanie się myszy chorych na MPS IIIB było nieodróżnialne od zachowania się zdrowych myszy, przy czym myszy chore ale nieleczone wykazywały bardzo poważne zaburzenia zachowania i defekty w uczeniu się (analogiczne do objawów występujących u dzieci chorych na chorobę Sanfilippo). W Wielkiej Brytanii rozpoczęto starania o uzyskanie zgody na przeprowadzenie badań klinicznych nad zastosowaniem syntetycznej genisteiny w leczeniu MPS III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. Aktualnie nie ma jednak jeszcze źródła finansowania takich badań.
        Drugim rodzajem terapii omawianym przez dr Biggera był przeszczep komórek macierzystych. Doświadczenia przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że w przypadku MPS III przeszczepy takie są nieefektywne. Jednakże, gdy komórki macierzyste zmodyfikowano poprzez wprowadzenie do nich dodatkowo genu kodującego enzym, którego brakuje w chorym organizmie i zapewniono produkcję tego enzymu na wysokim poziomie, to przeszczepienie takich komórek dało wyraźne pozytywne efekty u chorych myszy.
        Prof. Grzegorz Węgrzyn (Polska) przedstawił mechanizmy działania genisteiny, jakie mogą być istotne podczas leczenia MPS. Oprócz głównego mechanizmu, polegającego na obniżeniu wydajności syntezy glikozoaminoglikanów (w wyniku hamowania aktywności genów kodujących enzymy niezbędne do syntezy tych związków), genisteina dodatkowo wykazuje kilka innych ważnych właściwości. Mianowicie, obniża ona poziom syntezy gangliozydów (związków, które uszkadzają komórki nerwowe gdy występują w nadmiarze, a tak dzieje się u chorych na MPS), działa przeciwzapalnie (a reakcje zapalne w mózgu uważane są za jedną z przyczyn objawów neurologicznych u pacjentów z MPS), chroni przed stresem oksydacyjnym (który prowadzi do uszkodzenia komórek, a który jest nasilony w organizmach chorych na MPS). Genisteina także zwiększa poziom syntezy białek, które są odpowiedzialne za tworzenie się nowych połączeń nerwowych w mózgu. To właśnie upośledzenie tworzenia się tych połączeń najprawdopodobniej powoduje zaburzenia uczenia się chorych na MPS III. Dlatego też tą aktywnością genisteiny można próbować tłumaczyć efektywność jej działania w przywracaniu chorym myszom zdolności do uczenia się i normalnego zachowania, co było uwidocznione w doświadczeniach omawianych przez dr Biggera (opisanych powyżej).
        Dr Magdalena Narajczyk (Polska) zaprezentowała wyniki badań eksperymentalnego leczenia MPS III z zastosowaniem bogatego w genisteinę ekstraktu sojowego (preparat Soyfem). Wyniki tych prac wskazują, że użycie dawki odpowiadającej 15 mg genisteiny na 1 kg masy działa dziennie poprawia skuteczność leczenia w porównaniu do stosowania niższych dawek.
        Mgr Marta Moskot (Polska) przedstawiła rezultaty prac zmierzających do szczegółowego mechanizmu działania genisteiny na syntezę glikozoaminoglikanów. Zidentyfikowała ona konkretne geny, których aktywność jest hamowana bądź pobudzana przez genisteinę. Co ciekawe, genisteina nie tylko hamuje aktywność genów związanych z syntezę glikozoaminoglikanów ale również stymuluje aktywność genów kodujących enzymy biorące udział w rozkładzie tych związków. Zatem genisteina może dodatkowo podwyższać resztkową aktywność defektywnych enzymów w komórkach pacjentów cierpiących na MPS.
        Mgr Izabela Chmielarz (Polska) zademonstrowała wyniki wstępnych badań nad zastosowaniem łączonej terapii: enzymatycznej i genisteiny. Doświadczenia przeprowadzone były na hodowlach komórkowych MPS I. Wydaje się prawdopodobne, że taka łączona terapia może dawać efekty lepsze niż każda z terapii stosowanych oddzielnie.
        Prof. Daniel Sherman (Francja) przedstawił wyniki doświadczeń, z których wynika iż zastosowanie mieszaniny różnych izoflawonów (grupy związków do której należy także genisteina) powoduje skuteczniejsze zmniejszenie spichrzania glikozoaminoglikanów w komórkach pobranych od chorych na MPS III i MPS VII niż w przypadku zastosowania któregokolwiek izoflawonu osobno. Daje to nadzieję na zwiększenie efektywności terapii izoflawonowej, niemniej jednak są to dopiero wstępne wyniki badań. Prof. Sherman omówił też rezultaty badań, w których obserwowano obniżenie reakcji zapalnych oraz stresu oksydacyjnego u myszy, którym podawano wysokie dawki aspiryny. Tego typu terapia jest jednak problematyczna, gdyż wiadomo, że podawanie aspiryny dzieciom jest niebezpieczne i może prowadzić do bardzo poważnych powikłań.
        Dr Serge Braun (Francja), Dr Haiyan Fu (USA), Dr Douglas McCarthy (USA) i Dr Marc Tardieu (Francja) zaprezentowali najnowsze osiągnięcia w zakresie terapii genowej MPS, z wykorzystaniem różnych wektorów wirusowych. Badania nad terapią genową rozwijają się bardzo intensywnie i aktualnie we Francji pierwsi pacjenci chorzy na chorobę Sanfilippo rozpoczęli próbę kliniczną. W tym przypadku problemem jest efektywne dostarczenie wirusów niosących geny odpowiednich enzymów do mózgu. We wspomnianej próbie klinicznej preparaty podawane są bezpośrednio poprzez iniekcję do mózgu poprzez otwory nawiercone w czaszce pacjenta.
        Dr Robin Jackman (USA) omówił koncepcję i wstępne wyniki badań nad terapią polegającą na zahamowaniu przyłączania grup siarczanowych do glikozoaminoglikanów, dzięki czemu związki te mogą być rozkładane nawet przy braku niektórych enzymów. Rezultaty tych badań są obiecujące, niemniej jednak wymagane są dalsze eksperymenty nad skutecznością tej metody oraz nad określeniem potencjalnych efektów niepożądanych stosowania związków hamujących modyfikację glikozoaminoglikanów.
        Prof. Maurizio Scarpa (Włochy) podsumował efekty enzymatycznej terapii zastępczej u chorych na MPS VI. Potwierdził poprzednio sygnalizowane zjawisko, że znacznie lepsze efekty uzyskuje się w przypadku wczesnego rozpoczęcia terapii.
        Dr. Jon Tinsley (Wielka Brytania), Prof. Matthieu Sollogoub (Francja), Prof. Olivier Martin (Francja) i Prof. Tanje Wrodnigg (Austria) zaprezentowali rezultaty badań nad zastosowaniem farmakologicznych chaperonów w próbach leczenia MPS. Farmakologiczne chaperony to związki niskocząsteczkowe, które mogę podwyższać aktywność defektywnych enzymów. Mimo interesujących wyników badań przeprowadzonych na enzymach i hodowlach komórkowych, ta terapia ma kilka potencjalnych minusów. Po pierwsze, jest nieskuteczna w przypadku mutacji powodujących całkowity brak enzymu. Po drugie, praktycznie każdy typ mutacji wymaga zastosowania innego związku chemicznego jako chaperonu – stąd pojawia się wątpliwość czy z punktu widzenia ekonomicznego będzie możliwe wprowadzenie leków specyficznych dla pojedynczych mutacji, czyli działających jedynie w przypadku bardzo ograniczonej liczby pacjentów. Po trzecie, farmaceutyczne chaperony najczęściej hamują aktywność zdrowej formy enzymu, zatem istnieją obawy o potencjalne efekty niepożądane takich leków.
        Prof. Marco Sardiello (USA) przedstawił koncepcję nowego rodzaju terapii, polegającej na stymulowaniu tworzenia lizosomów. Wykryto bowiem gen odpowiedzialny za aktywację dużej grupy genów kodujących białka lizosomalne. W związku tym, potencjalnie można by zwiększać poziom resztkowej aktywności defektywnych enzymów jeśli udałoby się skutecznie stymulować omawiany gen.
        Dr Thomas Jensen (Dania) zaprezentował bardzo ciekawą koncepcję użycia białka chaperonowego w potencjalnym leczeniu MPS. Białka chaperonowe pomagają innym białkom uzyskać właściwy kształt, zatem mogłyby potencjalnie zwiększać aktywność defektywnych enzymów. W przeciwieństwie do małych farmakologicznych chaperonów, białka chaperonowe nie są specyficzne do określonych mutacji, lecz działają w sposób ogólny na każde białko. Wstępne wyniki badań są zachęcające a prace nad tym nowym potencjalnym typem terapii będą kontynuowane.
        Na zakończenie konferencji, Prof. Dao Pan (USA) zapoznała jej uczestników z nową metodą dostarczania enzymu przez barierę krew-mózg. Przyłączając do enzymu działającego leczniczo w MPS I (alfa-L-iduronidazy) białko, które jest w naturalny sposób transportowane przez barierę krew-mózg, można było dostarczyć enzym do mózgu myszy. Stwarza to potencjalną możliwość opracowania enzymatycznej terapii zastępczej do leczenia nie tylko objawów somatycznych ale także neurologicznych w mukopolisacharydozach.
        W podsumowaniu należy stwierdzić, że konferencja w Genewie stanowiła znakomitą możliwość zapoznania się z aktualnym stanem badań nad metodami leczenia MPS. Zaprezentowano praktycznie wszystkie rodzaje terapii, jakie aktualnie są rozważane w stosunku do tych chorób. Ożywione dyskusje w przerwach pomiędzy wykładami potwierdziły, że zorganizowanie takiej konferencji było znakomitym pomysłem i na pewno przyczyniło się nie tylko do wymiany poglądów naukowych lecz także do zaznajomienia pacjentów i ich rodzin z tym, co nauka ma im do zaoferowania na dzień dzisiejszy oraz w najbliższej przyszłości.