Genisteina redukuje składowanie lizosomowe w tkankach peryferyjnych mukopolisacharydozy typu IIIB – w przypadku myszy
Jest to skrót wyników badań naukowych
zakresie terapii genisteiną na myszach z MPSIII – w najbliższym czasie zamieścimy więcej szczegółowych informacji na ten temat.
Autor: Malinowska M, Wilkinson FL, Bennett W, Langford-Smith KJ, O’Leary HA, Jakobkiewicz-Banecka J, Wynn R, Wraith JE, Wegrzyn G, Bigger BW.
Mukopolisacharydoza typu IIIB (Syndrom Sanfilippo) jest chorobą lizosomalnego składowania powodowaną gentycznym uszkodzeniem produkcji alfa-N-acetyloglukozoaminidazy. Prowadzi to do lizosomalnej i ponadkomórkowej akumulacji substratu glikozoaminoglikanu, siarczanu heparanu (GAG). Pacjenci dotknięci tą chorobą doznają postępującej degeneracji centralnego systemu nerwowego, charakteryzującej się opóźnieniem umysłowym, nadaktywnością, napadami oraz śmiercią zwykle w wieku kilkunastu bądź dwudziestu paru lat. Występuje także składowanie w organie trzewnym lecz w stopniu łagodniejszym w porównaniu do innych typów MPS, w których również składowane są podobne substraty. Obecnie nie istnieje żadna terapia dla MPS typ IIIB. Genisteina jest białkiem o szerokim spektrum, inhibitorem kinazy tyrozynowej która wpływa na kilka różnych receptorów wzrostu, szczególnie na receptory EGF i IGF, które są ważne dla syntezy proteoglikanów. Ostatnie badania pokazały iż genisteina potrafi zredukować syntezę GAG w fibroblastach wyizolowanych z organizmów pacjentów (in vitro), badania pacjentów dostarczają także dowodów iż genisteina może być efektywnym środkiem leczniczym w terapii redukcji substratu w przypadku MPS III. Przetestowaliśmy reakcje myszy z MPS IIIB na dzienne subchroniczne dawkowanie genisteiny, w zwiększających się dawkach przez 8 tygodni. Wykazaliśmy wyraźną redukcję w rozmiarze przedziału lizosomowego wątroby u obu płci, znaczącą, zależną od dawki poprawę w liczbie glikozoaminoglikanów GAG w wątrobie oraz poprawę morfologii włosów w przypadku myszy płci męskiej. Myszy płci męskiej wykazały większe składowanie w wątrobie niż myszy płci żeńskiej oraz zareagowały lepiej na terapię. Po trwającej 8 tygodni terapii nie zaobserwowano żadnych zmian w całkowitej liczbie glikozoaminoglikanów GAG, w rozmiarze lizosomów oraz w reaktywnej astrogliozie w korze mózgu mimo iż zaobserwowano że genisteina może przekraczać granicę krew-mózg. Jest to pierwszy eksperyment w zakresie terapii genisteiną na modelach MPS in vivo (w żywym ustroju).
Katedra Biologii Molekularnej, Wydział Biologii, Uniwersytet Gdański, Gdańsk, Polska. MPS Grupa Badawcza nad komórkami macierzystymi, Wydział Nauk Medycznych i nauk o Człowieku, Uniwersytet w Manchester, Centrum Badawcze Giving for Living, Królewski Szpital Dziecięcy w Manchester, Manchester M27 4HA, Wielka Brytania.